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Centre National de Référence pour les Malades Alzheimer Jeunes

La maladie d'Alzheimer

La maladie d'Alzheimer des personnes jeunes

Introduction

La Maladie d'Alzheimer est une maladie neurologique caractérisée par une détérioration progressive et durable de certaines structures cérébrales qui affecte à terme le fonctionnement intellectuel et comportemental d'un individu. Cette maladie survient d'autant plus fréquemment que les personnes sont âgées et particulièrement au-delà de 65 ans. Cependant, dans de plus rares cas elle peut survenir chez des personnes plus jeunes et mêmes très jeunes.

La maladie d'Alzheimer évolue vers une « démence », terme médical ayant une définition différente du terme habituel : trouble de la mémoire associé à au moins un trouble d'une autre fonction intellectuelle (orientation dans le temps et l'espace, langage, réalisations gestuelles, reconnaissance des objets et des visages, jugement et raisonnement, anticipation, initiation et planification des tâches...), suffisamment important pour retentir dans la vie quotidienne et nécessiter une aide spécifique, qui dure depuis au moins 6 mois. Le terme de « démence » n'implique pas que le patient ait des troubles du comportement (même s'ils peuvent accompagner, et même précéder les troubles cognitifs), et n'à aucune connotation péjorative. Il signifie que les troubles cognitifs ont un retentissement dans sa vie de tous les jours et que le patient doit être aidé ou supervisé, au moins pour les activités les plus élaborées.

Avec le temps, certaines activités de la vie quotidienne sont compromises : préparation des repas, gestion du budget, prise de médicaments, conduite automobile, utilisation des moyens de transport, du téléphone, communication avec autrui... Les patients ont parfois conscience de leur état et traversent, ainsi que leur entourage, des périodes difficiles.

Certains patients présentent des troubles de comportement perturbants : agitation, déambulation, hallucination, délire... qui requièrent une prise en charge spécifique. Ces troubles du comportement  posent des problèmes difficiles à leur entourage, de même que les confusions aiguës qui sont  souvent provoquée par des pathologies courantes indépendantes de la maladie d'Alzheimer, de diagnostic difficile chez ces personnes qui n'expriment pas les mêmes plaintes ni les mêmes symptômes que les sujets indemnes de troubles cognitifs.

Si le diagnostic de maladie d'Alzheimer ne nécessite pas d'hospitalisation, la confusion aiguë en lien avec une affection somatique surajoutée et des troubles du comportement sévères, incompatibles avec le domicile ou la maison de retraite et demandant une prise en charge médicalisée, peuvent justifier d'y avoir recours. Pour maintenir les patients dans leur milieu de vie, souhait habituel de ceux-ci et de leur famille, il est important que s'organise un réseau de prise en charge, médical et social, où interviennent pour des durées variables et aux moments opportuns, des acteurs distincts qui ajustent le dispositif en concertation. Cependant, ce réseau n'est généralement pas accessible aux personnes de moins de 60 ans, limite d'âge historique en France pour certaines prestations et pour l'admission en établissement de soins pour personnes âgées dépendantes, qui nécessite une dérogation. C'est pourquoi un Centre national de référence pour malades Alzheimer jeunes et syndromes apparentés a été crée (mesure 18 du plan Alzheimer 2008-2012). Le soutien aux proches, souvent en situation d'isolement, de détresse psychologique et parfois économique, est capital. En effet, la particularité des patients jeunes est d'être encore en activité professionnelle, d'avoir également un conjoint en activité, des enfants jeunes à charge et parfois des parents âgés à s'occuper. Les difficultés inhérentes à la maladie sont donc d'ordre familiales, sociales, professionnelles, financières et juridiques. Il est important d'aider et d'informer de façon adaptée les patients jeunes et leur entourage du fait de la singularité de leur situation.

Par ses spécificités, la maladie d'Alzheimer des personnes jeunes oblige ainsi à repenser entièrement les modalités de prise en charge des patients et de leur famille, dans tous les aspects médicaux, sociaux et économiques :

 Maladie chronique, évolutive, qui altère l'autonomie,

 Maladie dont les besoins de la personne malade ont des conséquences directes sur l'entourage qui supporte les éventuelles défaillances du système de prise en charge, notamment pour les patients de moins de 60 ans,

 Contrat de soins encore marginal (personne de confiance, directives anticipées...),

 Ignorance d'un nombre encore important de médecins de l'existence de la maladie chez des personnes jeunes et de ses possibilités de prise en soin,

 Réserve des médecins à s'engager dans une démarche qui conduira au diagnostic d'une maladie chronique et grave, et à annoncer ce diagnostic aux patients (même si obligation légale),

 Prise en charge spécifique tardive aggravante pour l'évolution de la maladie,parfois plus importante chez des personnes jeunes, chez qui on a peine à imaginer une maladie dégénérative habituellement rencontrée chez des personnes âgées.

 Manque de moyens, humains et financiers, par une non-reconnaissance des besoins : frein au diagnostic, à la prise en charge et au suivi des patients.

Ces spécificités rendent donc plus que jamais indispensable l'information sur cette pathologie pour faire évoluer les représentations ; la maladie d'Alzheimer, considérée comme une pathologie du vieillissement est sous diagnostiquée chez les sujets de moins de 60 ans, alors qu'elle nécessite une prise en charge adaptée pour freiner le déclin cognitif et la perte d'autonomie, et permettre au patient et à sa famille de vivre dans la dignité.

 

La difficulté d'évoquer le diagnostic se traduit par le fait que les malades jeunes sont adressés plus tard ou ne sont pas adressés aux centres spécialisés et qu'ils consultent en général plusieurs spécialistes avant que le diagnostic soit posé. En effet, certaines maladies (les dégénérescences lobaires fronto-temporales par exemple) peuvent s'exprimer par des symptômes évoquant des troubles psychologiques ou psychiatriques comme la dépression et orientent vers des consultations de psychiatrie.

Dans une étude réalisée en 2003 à Lille, il a été montré qu'au moment du diagnostic, le MMS (test mesurant la sévérité globale de la démence) était à 20/30 pour les patients jeunes comparé à 24/30 pour l'ensemble des nouveaux patients consultant au CMRR, tout âge confondu.

Les patients jeunes rencontrent donc de nombreux obstacles dans leur parcours médical. De ce fait, il paraît fondamental de favoriser l'information et la sensibilisation du corps médical ainsi que du monde du travail (Direction des Ressources Humaines, services sociaux et médecine du travail) à cette pathologie.

 

Enfin, les patients jeunes constituent un enjeu très important pour les recherches visant à identifier les mécanismes génétiques et physiopathologiques de la maladie et doivent être placés au cœur des travaux visant à évaluer des thérapeutiques innovantes. En effet, les patients jeunes, contrairement aux personnes âgées, n'ont pas souvent de pathologies associées ou concomitantes, ce qui permet d'étudier spécifiquement la maladie en question. De plus les personnes jeunes prennent rarement des traitements chroniques qui pourraient être contre-indiqués pour participer à des études cliniques ou thérapeutiques. Les patients jeunes sont très souvent volontaires pour participer aux études, et il est important qu'ils soient informés de toutes les études en cours pour qu'ils puissent y participer s'ils le souhaitent. Toutefois, il existe souvent une limite d'âge excluant les personnes de moins de 50 ans des protocoles thérapeutiques qu'il serait intéressant de pouvoir discuter dans certains cas.

Concernant les symptômes, la maladie d'Alzheimer du sujet jeune se présente le plus souvent sous une forme typique avec des troubles de la mémoire initiaux et restant au premier plan. Toutefois, des travaux récents semblent montrer que les formes du sujet jeunes présenteraient certaines particularités tant sur le plan des symptômes cliniques (avec par exemple des troubles du langage, ou visuels, prédominants sur les troubles de la mémoire) qu'au niveau de l'imagerie cérébrale. Ainsi, le recensement et le suivi de patients jeunes atteints de maladie d'Alzheimer est important. De ce fait, des études académiques (programmes hospitaliers de recherche cliniques, cohortes...) sont en cours dans les centres mémoire de ressource et de recherche (http://cm2r.enamax.net/) pour permettre de mieux connaître ces spécificités et d'éviter le retard diagnostique chez ces patients. Enfin, il existe chez les patients jeunes des formes atypiques, principalement associées à des mutations génétiques et caractérisées par des symptômes inhabituels dans cette maladie tels qu'une paraplégie, des hémorragies cérébrales à répétition, des symptômes parkinsoniens, des mouvements anormaux ou des troubles de l'équilibre. Compte tenu de leur rareté, ces pathologies nécessitent une prise en charge et des investigations très spécialisées, relevant d'un centre de référence.       

 

Enfin, même si la maladie d'Alzheimer reste la cause la plus fréquente de démence chez les patients jeunes, de nombreuses autres causes de démences sont possibles (métaboliques, infectieuses, inflammatoires, vasculaires...), ce qui rend le diagnostic beaucoup plus difficile que chez les personnes âgées. Le diagnostic de ces autres pathologies est d'autant plus important que certaines sont accessibles à des traitements spécifiques.  Ce diagnostic nécessite parfois des investigations ultra spécialisées du fait de la rareté des pathologies et requiert alors une prise en charge par un centre spécialisé en lien avec les centres de référence pour les maladies rares (www.cref-demrares.fr).

 

Historique

Pendant une grande partie du XXe siècle, la maladie d'Alzheimer était considérée comme une démence présénile, c'est-à-dire débutant avant 65 ans. Ce n'est que vers les années 80 que l'on a découvert que ce que l'on appelait la « démence sénile » était en fait un continuum de cette maladie avec des particularités.

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Données neuropathologiques

Les lésions caractéristiques de maladie d'Alzheimer associent des plaques amyloïdes et de la dégénérescence neurofibrillaire.

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Pour en savoir plus sur la maladie d'Alzheimer en général : www.meotis.fr

 

Les facteurs de risque

La maladie d'Alzheimer est une maladie complexe résultant de facteurs génétiques et environnementaux, interagissant probablement entre eux en fonction de l'âge et du sexe.

 Facteurs génétiques

De nombreuses études épidémiologiques ont mis en évidence, que le risque d'avoir une maladie d'Alzheimer est plus important si on a dans sa famille proche d'autres cas de maladie d'Alzheimer.(notion d'agrégation familiale) Cela ne signifie pas que l'on sera malade mais le risque de développer la maladie serait multiplié par 2,6 si l'on a un apparenté atteint et par 7,5 si l'on en a 2. De même, confortant l'importance d'un déterminisme génétique, plusieurs études ont montrées dans des populations indépendantes de jumeaux, une fréquence de la maladie plus élevée chez les individus monozygotes (vrais jumeaux) par rapport aux individus dizygotes (faux jumeaux).

Ainsi il est estimé qu'entre 60 et 80% du déterminisme de la MA est expliqué par une composante génétique. Cependant, cette composante apparaît très hétérogène et l'intervention de plusieurs gènes, en plus de facteurs environnementaux, est probable dans la plupart des cas. Pour une minorité (moins de 2% des individus souffrant de la pathologie), la MA obéit à un déterminisme génétique simple et malheureusement inéluctable : une mutation dans un gène conduit à la maladie. Il s'agit alors de formes familiales se caractérisant par une transmission monogénique autosomique dominante. Ces formes familiales sont essentiellement précoces (début de la maladie avant 60 ans). Ainsi, on trouve 10% de formes familiales autosomiques dominantes chez les personnes atteintes de maladie d'Alzheimer  à moins de 65 ans soit 5 fois plus souvent que pour l'ensemble des malades. Les formes « sporadiques » (survenant de façon isolée dans une famille) restent de loin les plus fréquentes.

Concernant les formes familiales précoces, à ce jour, trois gènes porteurs de mutations pathogènes responsables des formes familiales autosomiques dominantes ont été caractérisés. Ces mutations se situent au sein des gènes du précurseur du peptide amyloïde (APP) et sur les gènes des présénilines (PS1) et 2 (PS2).

    - Le gène de l'APP

Le gène APP se situe sur le chromosome 21 et porte 26 mutations pathogènes connues en 2009. Ces mutations favorisent la production des peptides amyloïdes, plus particulièrement sous la forme Aβn-42, reconnue comme étant la forme plus neurotoxique. Cette observation est importante car le peptide Aβn-42 serait l'initiateur du processus physiopathologique de la MA.

    - Les gènes des présénilines PS1 et PS2

Les gènes PS1 et PS2 sont localisés respectivement sur les chromosomes 14 et 1. Plus de 150 mutations ont été décrite sur le gène PS1 et 10 sur le gène PS2 à ce jour. La fonction des protéines PS1 et PS2 est encore mal caractérisée. Cependant, l'observation in vivo et in vitro que ces mutations sont capables d'induire une augmentation drastique de la production de peptides Aβn-42 suggère que ces protéines (en particulier PS1) seraient directement impliquées dans les complexes enzymatiques nécessaires au métabolisme de l'APP.

A côté de ces gènes impliqués dans les formes monogéniques de la MA (signifiant que la mutation du gène entraine la maladie), un quatrième gène a été identifié impliqué dans les formes tardives de la MA. Il s'agit du gène de l'apolipoprotéine E (APOE), situé sur le chromosome 19. Ce gène code pour l'apolipoprotéine E (APOE), protéine jouant un rôle important dans le transport et la redistribution des lipides. Le gène APOE est polymorphe, trois allèles existant dans la population générale (ε2, ε3, ε4). Les trois variants protéiques correspondant à ces allèles, se distinguent par la présence de cystéine ou d'arginine aux positions 112 et 158 définissant ainsi les isoformes E2 (Cys 112, Cys 158), E3 (Cys 112, Arg 158) et E4 (Arg 112, Arg 158).

La fréquence de l'allèle ε4 est de l'ordre d'environ 15% dans la population générale caucasienne, mais est fortement augmentée (de 35 % à 40 %) chez les sujets atteints de MA. De plus, il existe un effet-dose, associé à cet allèle puisque le risque de développer la MA est augmenté de 2 à 3 fois pour les porteurs d'un allèle ε4 et de l'ordre de 10 à 15 fois pour les porteurs de deux allèles ε4. De même, une association inverse existe entre le fait d'être porteur d'un allèle ε4 et l'âge d'apparition de la maladie, les individus homozygotes ε4/ε4 développant plus précocement l'affection. Par opposition, l'allèle ε2 a, quant à lui, un effet protecteur. On ne sait toujours pas exactement quel est le rôle de l'APOE dans le processus physiopathologique.

Cependant, la présence d'un allèle ε4 n'est ni suffisante (des porteurs de cet allèle peuvent ne pas développer la maladie, même à un âge avancé), ni nécessaire (des non porteurs peuvent être atteints) pour développer une MA. Ainsi, l'allèle ε4 se comporte, donc au contraire des mutations transmises selon un déterminisme mendélien, comme un facteur de risque génétique. L'impact de l'allèle ε4 est donc probablement modulé par d'autres déterminants génétiques mais aussi par des facteurs environnementaux.

En 2009, trois nouveaux facteurs de susceptibilité génétique ont été mis en évidence par des chercheurs français et britanniques sur  le gène de la clusterine (CLU), connue aussi sous le nom d'apolipoprotéine J, sur le gène du récepteur 1 du composant 3b/4b du complément (CR1) et sur le gène PICALM. Ces travaux ont été publiés simultanément dans la revue Nature Genetics. L'un de ces gènes, le gène de la clusterine (CLU), identifié par les deux équipes, est un gène qui intervient dans l'élimination du constituant majeur des plaques amyloïdes, le peptide β amyloïde. Il est aussi responsable de diminuer certaines aspects de la réponse immunitaire, dont une réaction immunologique en chaîne appelée la cascade du complément, qui débarrasse l'organisme de cellules, toxines et protéines qui ont été capturées par des anticorps. Le gène CR1 joue aussi un rôle important dans le contrôle de la cascade du complément. Enfin, le gène PICALM est impliqué dans le métabolisme des graisses et des protéines. Les mécanismes par lesquels les trois gènes identifiés peuvent contribuer au développement de la maladie ne sont pas identifiés et font l'objet de diverses hypothèses. L'une d'elle est que les variations des gènes CLU et CR1 nuiraient à la capacité de l'organisme de réparer les vaisseaux sanguins endommagés, particulièrement ceux du cerveau. Cette hypothèse, et d'autres, vont dans le sens de l'importance d'une bonne santé cardiovasculaire pour la prévention de la maladie.

Une autre hypothèse serait que dans les formes génétiques mendéliennes, les mutations favoriseraient la production de protéine Abeta 42, ce qui fait que la  maladie se développerait tôt à l'âge adulte, alors que les facteurs de risque génétique compromettraient l'élimination de ces protéines, et la maladie arriverait plus tard, en raison d'une accumulation du peptide A-beta.

 Facteurs de risques environnementaux

Les facteurs de risques environnementaux semblent intervenir davantage dans les formes des personnes âgées que chez les personnes jeunes.

 Facteurs de risques vasculaires

Des données épidémiologiques et clinicopathologiques récentes suggèrent qu'il existe un lien entre maladie d'Alzheimer et lésions vasculaires cérébrales, les deux types de lésions ayant tendance à se potentialiser. Tous les facteurs de risques vasculaires (hypertension artérielle, diabète, hypercholesterolémie) sont associés à un risque accru de maladie d'Alzheimer Les sujets présentant trois facteurs de risques ou plus ont trois fois plus de risque de développer une maladie d'Alzheimer que ceux qui n'en n'ont pas. Ces résultats ont une implication dans la prise en charge thérapeutique des facteurs de risques vasculaires, qui sont des facteurs de risques modifiables de la maladie.

 Autres facteurs de risques

De nombreux facteurs de risques environnementaux (stress, inflammation chronique, traumatismes crânien répétés..) ont été évoqués mais leur lien avec la maladie d'Alzheimer n'est pas bien établi. Par exemple, un lien entre la consommation d'aluminium et la maladie d'Alzheimer a été noté. En effet, des patients sous dialyse exposés à de forts taux de sels d'aluminium, présentent des dépôts de peptides amyloïdes et des protéines Tau hyperphosphorylées. Le taux d'aluminium dans le cerveau de patients Alzheimer serait supérieur à la normale. Toutefois, le rôle de l'aluminium dans la pathologie n'a pas été prouvé

Enfin, plusieurs études ont montré que les personnes ayant un faible niveau de scolarité semblaient être plus susceptibles de développer une maladie d'Alzheimer. Sur ce point, c'est la théorie de la réserve cognitive qui est la plus souvent admise : une personne ayant acquis un haut niveau de connaissances compenserait plus longtemps les conséquences des lésions neuropathologiques et exprimerait ainsi plus tard sa maladie. Enfin, il est possible que des facteurs associés à la faible scolarité, tels que le mode de vie, participent aussi à la hausse de ce risque.